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BSEに関する３つの話題：
BSEの起源、変異型CJDの輸血による伝播、変異型CJDのサル・モデル（伝達性海綿状脳症国際シンポジウムより）
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２００２年９月１５日から１８日にかけてエジンバラで開かれた伝達性海綿状脳症国際シンポジウムに出席してきました。演題が受け付けられた人のみが参加資格を有し、私の場合、演題は出していないため事務局での選考で参加を許されました。場所はエジンバラ大学のとなりの王立スコットランド博物館の講堂で、昔のスコットランドの雰囲気を味わいながらの会議になりました。２５カ国２８０名以上の参加者があり、あまり広くない階段教室の会場は最終日まで満席でした。
レセプションでは、英国家畜衛生研究所の元所長クリス・ボストック（Chris
Bostock）が、エジンバラでは１８２３年に獣医大学が設立された頃からスクレイピーの研究が始まり、１９２１年には家畜衛生研究所・神経病理ユニットが設立され、さらに１９９０年にはエジンバラのウエスタン総合病院にCJD調査委員会が設立されているという背景から分かるように、伝達性海綿状脳症の研究の中心の場所であるということを強調していました。（なお、クリス・ボストックは２週間ほど前に定年で所長をやめ、新所長はベルギー・リエージュ大学のポール＝ピエール・パストレ（Paul-Pierre
Pastoret）教授が就任しました）
スクレイピー研究から生まれた伝達性海綿状脳症の用語になじんできた英国研究者の多くは、プリオン説を認めながらも、プリオン病の用語はあまり用いません。そこで、このシンポジウムのようなタイトルになったと思われます。
プリオン説に反対のリチャード・キンバリン（Richard
Kimberlin）も元気な姿を見せていました。彼はハムスターに順化したスクレイピー２６３K株の開発でも有名ですが、皮肉なことに、これがプルシナーのプリオン説を産み出す手段に用いられました。BSEを最初に病理学的に確認したジェラルド・ウエルズ（Gerald
Wells）、BSEの肉骨粉原因説をいち早く打ち出したジョン・ワイルスミス（John
Wilesmith）、現在、獣医学研究所（Veterinary Laboratories Agency:
VLA）でのウシによるBSEの実験プロジェクトの責任者のダニー・マシューズ（Danny
Matthews）たちも参加していました。
数多くの興味ある発表の中から、BSEのスクレイピー起源説の確認に関わる実験、輸血の安全性確認のためのヒツジ・モデル、変異型CJDのサル・モデルの３つの話題をとりあげてみます。 |
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１．スクレイピーのBSE起源説 |
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ジョン・ワイルスミスは、１９７０年代終わりから８０年代初めにスクレイピーが肉骨粉に混入してウシに感染を起こした可能性を提唱しました。これに対して英国政府のBSE調査委員会（委員長アンドリュー・フィリップス）は、スクレイピー説は誤りであってBSEは１頭のウシのプリオン蛋白遺伝子変異により生じたとの見解を発表しました。これは関係者にとって衝撃的でした。すぐ後に設立されたBSE起源に関する委員会（委員長ガブリエル・ホーン）ではフィリップス委員会の報告に逐条的に反論しています。もともと、フィリップス委員会は行政対応の検証を目的としたもので、フィリップスは高等判院の判事です。３名の委員のうち唯一の科学者、ケンブリッジ大学のマルコム・ファーガソン＝スミス教授（胎児の染色体異常の研究者）が英国の医学雑誌に書いた論説では、BSEがスクレイピー由来ならば人には感染しないと、政府が主張するのに利用された点が問題になったと述べています。
フィリップス委員会の報告が出る少し前に、獣医学研究所のワイルスミスのグループは、この問題の解明のためにスクレイピーのウシへの実験を始めていました。BSE
出現当時のスクレイピーをウシに接種してBSEが起こるか調べる実験です。接種に用いた材料は２種類で、ひとつはBSEが見つかる以前の１９７５年前にスクレイピーと診断された１１頭のヒツジの脳をプールしたもの、もうひとつはBSE発生後の１９９０年代にスクレイピーと診断されたヒツジ１０頭の脳をプールしたものです。
これらをそれぞれ１０頭ずつのウシの脳内に接種して観察を続けていますが、これまでのところ、７５年以前のサンプルでは、８頭が平均７６５日（２５．５ヶ月）で死亡し、２頭はまだ生きています。９０年代のサンプルでは５頭が平均７９２日（２１．７ヶ月）で死亡し４頭はまだ生きています。（１頭、数が足りませんが、理由は分かりません。）
７５年以前のサンプルが接種されたウシでは無気力の症状が見られ、脳には異常プリオン蛋白が広範囲に見いだされましたが、BSEの特徴である空胞はほとんど見つかりませんでした。異常プリオン蛋白をウエスタン・ブロットで解析すると、BSEでは糖鎖が２本ついたバンドが多量にみられるのですが、このサンプルでは糖鎖のついていないバンドが主体であって、分子量の面でもBSEと若干異なっていました。
９０年代のサンプルでは過敏症状が見られ、１頭は攻撃的となり、一見BSEに似ていました。脳には空胞も見いだされましたが、その分布はBSEの場合とは異なっていました。また、ウエスタン・ブロットのパターンはBSEではなくスクレイピーに似ていました。
結局、どちらのサンプルでもBSEに似た病気は見られていません。
この研究を行っているスティーブ・ライダー（Steve
Ryder）によると、１９７５年以前のサンプルは１１頭のヒツジのものですが、単一の株らしく、９０年代のサンプルには複数の株が混在している可能性があるとのことです。現在、エジンバラの家畜衛生研究所には２０株のスクレイピー病原体がありますが、これらはマウスの脳を継代してきているため、野外の病原体とは大分異なったものに変わっている可能性があるようです。
また、ダニー・マシューズによると、これ以外に１００グラムのスクレイピーヒツジの脳を食べさせた実験も平行して行っていますが、まだ接種後２４ヶ月かしか経っておらず発病はしていないとのことです。 |
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２．ヒツジのモデルでの輸血による伝播実験 |
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変異型CJDでは孤発性CJDと異なり扁桃、虫垂、脾臓などのリンパ組織に異常プリオン蛋白が見つかることから、白血球などに病原体が付着して、輸血によりほかの人に感染を広げる可能性が公衆衛生上の大きな問題になっています。
これまでに英国家畜衛生研究所（エジンバラ）のモイラ・ブルース（Moira
Bruce）は２名の変異型CJD患者の血漿と白血球をマウスの脳内に接種した結果、感染性が見つからなかったことを発表しています。ロンドン大学インペリアル・カレッジのジョン・コリンジ（John
Collinge）教授は高感度のウエスタン・ブロットで１名の変異型CJD患者の白血球を調べた結果、やはり異常プリオン蛋白は見つからなかったことを報告しています。
英国家畜衛生研究所（コンプトン）では、ヒツジのモデルでこの問題に取り組んでいます。ヒツジを取り上げた理由は、ヒツジにBSEを接種した場合、変異型CJDのようにいろいろなリンパ組織に異常プリオン蛋白が見つかること（ウシではリンパ組織にはまったく見つかりません）、ヒツジからヒツジに輸血をすれば種の壁はないこと、そして、ヒツジのサイズが人間に匹敵することの３つです。
すでに２０００年に、BSEの接種を受けて潜伏期中のヒツジの血液を輸血されたヒツジのうち、１頭が発病したことがランセット誌に発表されました。まったくの中間成績が論文になることは異例ですが、それだけこの結果が重要視されたのです。しかし、１頭だけでは信用できないという意見も多く聞かれました。ところが、さらにもう１頭が発病して計２頭になったこと、また、スクレイピーに自然感染したヒツジの血液を輸血されたヒツジでも、４頭が発病したことが発表されました。これは英国のウイルス学雑誌であるJournal
of General Virologyの１１月号に掲載される予定ですが、７月半ばにはインターネットのオンラインで公表されました。BSEの輸血により２頭が発病したことで、ランセット誌の論文の結果は本物であること、しかもこの第２例目はBSEを経口で接種して２８２日目という潜伏期の中間の時期の血液が輸血されたヒツジでした。さらに、BSEは実験感染ですが、スクレイピーの方は自然感染であって、それでも輸血で感染が伝播されたことになります。これらの点が重視されました。このような事前の発表になったものです。
今回、実験のリーダーであるフィオーナ・ヒューストン（Fiona
Houston）は、さらに何頭かが新たに発病したことを発表しました。すなわち、BSEの輸血では２４頭中５頭、スクレイピーの輸血では２１頭中７頭が発病し、２０-３０％の伝播率になりました。血液の中には予想以上に高いレベルの病原体が含まれているとみなしています。
白血球以外の成分からの感染も疑われており、この発表内容は変異型CJD患者の血液の安全性について、大きな議論を引き起こすものと考えられます。 |
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３．変異型CJDのサル・モデル |
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フランスでは１９９１年にBSEが見つかり、その時点からBSEの研究が始まりました。とくに、英国では行えないサルへの感染実験が注目されます。実験は原子力庁研究所のコリンヌ・ラスメザスが中心に行っています。BSEの脳乳剤が３頭のカニクイザルへ接種された結果では、１頭は３６ヶ月目、ほかの２頭は４０ヶ月目に発病しました。脳には変異型CJD患者の場合と同様の花模様のプラーク（クールー斑）が見つかっています。これは１９９６年に発表され、大きな反響を引き起こしました。
一方、変異型CJD患者の脳乳剤の接種も行われ、２５ヶ月と３０ヶ月でサルは発病しています。病変はBSEを接種されたサルの脳乳剤をサルに継代した場合と同じでした。
ところで、BSEウシの脳乳剤を接種されたサルは変異型CJDに相当すると考えられます。このサルの脳乳剤を別のカニクイザルに脳内接種した結果では、１８ヶ月および２０ヶ月で発病しています。静脈内に接種しても２５ヶ月目に発病が見られました。これらは、変異型CJDのヒトからヒトへの伝達に相当する実験です。
これらのサルでは変異型CJDと同じように、リンパ組織にも異常プリオン蛋白が見いだされています。これからは、ヒツジでの輸血モデルのような実験がサルでも試みられるようです。 |